FORMED

Плоткин Д.В. Поварихина О.А. (г.Москва)

Современные средства лекарственной гемостатической терапии.


Кровотечение является  угрожающим и наиболее опасным спутником многих ранений, повреждений и заболеваний. Где бы мы ни сталкивались с его проявлениями: в операционной, эндоскопическом кабинете, в походных условиях и в быту, от врача требуются квалифицированные и быстрые действия для  его остановки и предотвращения необратимых последствий кровопотери.

Широко известна классификация кровотечений по источнику геморрагии (артериальные, венозные, капиллярные и смешанные), по направленности (внутренние и наружные) и по времени возникновения (первичные и вторичные). Первичные кровотечения возникают в момент травмы и являются непосредственными результатами ранения. Вторичные кровотечения возникают спустя какое то время после ранения по различным причинам (расплавление тромба или аррозии стенки кровеносного сосуда гнойным раневым процессом). По механизму возникновения в настоящее время кровотечения делят на механические (ранения и повреждения, а так же при разъедании сосуда воспалительным, опухолевым или другим патологическим процессом) и нейро-трофические. К последним относятся геморрагии возникшие в связи с нарушениями обмена при заболеваниях печени (декомпенссированные циррозы) крови (гемофилия, болезнь Верльгофа и др.), сепсисе и некоторых инфекционных заболеваниях (группа геморрагических лихорадок и т.д.).

В ходе эволюции у позвоночных выработались защитно-приспособительные механизмы направленные на предотвращение кровопотери. Гемостаз (haimatos – кровь, stasis - остановка) сложный процесс, который предотвращает или останавливает истечение крови из просвета сосуда, обеспечивает возникновение свертка фибрина, необходимого для репарации, и наконец, удаляет фибрин, когда нужда в этом отпадает.

Позволим себе кратко напомнить этот физиологический механизм. В первый момент тромбоциты собираются в конгломерат, закупоривая дефект в сосудистой стенке. При этом высвобождаются активные амины (АДФ, тромбоксан А2, серотонин, фактор Willebranda), которые в свою очередь вызывают дальнейшую агглютинацию кровяных пластинок, происходит вазоконстрикция и каскадно активируются факторы свертывания крови, выпадают первые нити фибрина. Сущность коагуляции заключается в последовательной активации свертывающих факторов, приводящей к расщеплению фибриногена и превращающего его в нерастворимый фибрин. Механизм коагуляции запускается следующим образом: в месте повреждения происходит контакт свертывающих факторов с коллагеном поврежденного сосуда (внутренний механизм), что в купе с активацией тканевых факторов (внешний механизм) приводит к превращению протромбина в тромбин, катализирующего превращения фибриногена в фибрин.

Безусловно, помимо образования первичного тромба в адаптационной системе человека к кровопотере принимают участие следующие факторы: снижение артериального давления, повышение тонуса и спазм периферических сосудов с замедлением кровотока, остановка секреции, снижение мочеотделения. Если кровотечение происходит не очень быстро (небольшой калибр сосуда, сдавление сосуда отечными тканями и гематомой), а компенсаторные реакции хорошо развиты, то возможна самопроизвольная его остановка.

С целью остановки кровотечение на протяжении многих веков человечество придумало бесчисленное количество способов хирургического и лекарственного гемостаза. Так в знаменитом египетском папирусе Эберса (около 3 тысяч лет до н.э.) описывается лечение кровоточащих ран с помощью наложения повязок с ароматическими маслами, меда и склеивающими веществами. Судя по археологическим находкам, древние целители Междуречья, Индии успешно останавливали кровотечение из ран путем ушивания последних, лигирования сосудов. Во времена Клавдия Галена (II век н.э.) и далее вплоть до конца XVIII века практиковалось прижигание ран каленым железом и кипящими маслами, наложение давящих повязок с травяными бальзамами для остановки раневых кровотечений. С 1879 года стала широко применяться тампонада йодоформной марлей, а так же гигроскопическими салфетками пропитанными адреналином и желатином.  В 1911 году американским нейрохирургом Харви У. Кушингом были предложены прогрессивные методы местного гемостаза с использованием локального гемостатического эффекта скелетной мышцы, применение серебряных сосудистых клипс и электрокоагуляция (совместно с У. Бовье). В последующем фармацевтическая промышленность предложила хирургам множество средств местного гемостатического действия, полученных из компонентов крови человека.

Напомним, что естественный гемостаз за счет механизмов свертывания крови происходит при повреждении небольших по калибру кровеносных сосудов. При патологии свертывающей системы, а так же при повреждении средних и крупных артериальных стволов, самопроизвольная остановка кровотечения может не наступить. В таком случае от врача требуются неотложные меры направленные на предотвращение невосполнимой кровопотери.

Системные гемостатические средства – группа препаратов ускоряющих коагуляцию или ингибирующих фибринолиз. К первым относятся: свежезамороженная плазма, препараты витамина К, факторы свертывания, десмопрессин. Вторую группу составляют аминокапроновая кислота, транексамовая кислота, апротинин.

Свежезамороженная плазма (СЗП) – получают путем центрифугирования или автоматического плазмофереза из цельной донорской крови. Гемостатический эффект СЗП основан на высоком содержании факторов свертывания крови и их ингибиторов.

Препараты витамина К (менадиона натрия бисульфит) – повышает свертываемость крови за счет усиления выработки в печени факторов II (протромбин), VII (проконвертин), IX (плазменный тромбопластин), X. Эффект проявляется через 16-18 часов после внутримышечного введения 2 мл водного раствора препарата. В нашей стране известен под торговыми названиями викасол, менадион.

Десмопрессин (адиуретин, минирин, эмосинт) – является синтетическим аналогом антидиуретического гормона задней доли гипофиза (АДГ, вазопрессина). Гемостатическое действие данного препарата основано на стимуляции образования фактора Willebranda и фактора VIII. При внутривенном введении эффект наступает в течение 20-30 минут достигая максимума через 2 часа при дозировке 0,4 мкг/кг.

Этамзилат натрий (дицинон) - действие препарата связано, по-видимому, с активирующим влиянием на формирование тромбопластина.  Эффект препарата проявляется через 5-15 мин после внутривенной инъекции 250-500мг, максимальный эффект достигается через 1-2 ч после введения.

Концентрат фактора VIII (антигемофильный фактор А, Коэйт-ДВИ) – получают из донорской плазмы. Катализирует реакцию превращения протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка. При внутривенном введении 40-50 МЕ/кг эффект наступает в течении 15 минут и обеспечивает повышение фактора VIII на 80-100%. Показания к введению препарата ограничены, в основном применяется для профилактики кровотечений в предоперационном периоде у лиц страдающих гемофилией.

Криопреципитат – так же является продуктом обработки и концентрации донорской плазмы. Препарат содержит факторы свертывания крови (VIII, XIII, Willebranda, фибриноген и фибронектин) и применяется при дефиците указанных факторов, ДВС – синдроме.

Эпсилон–аминокапроновая кислота (аминокапрон, эпсикапрон) – Гемостатическое действие основано на ингибировании фибринолиза (угнетает действие плазмина). Применяется внутривенно для остановки кровотечений при повышенной фибринолитической активности плазмы при оперативных вмешательствах на печени, поджелудочной железе, предстательной железе, легких и массивном переливании компонентов крови. При массивных кровотечениях вводится до 100 мл 5% раствора раз в 4 часа.

Транексамовая кислота (трансамча) - ингибирует действие активатора плазмина и плазминогена, обладает гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза. Вводится внутривенно из расчета 10-15 мг на кг массы тела. Гемостатический эффект превосходит таковой в сравнении с аминокапроновой кислотой.

Апротинин (гордокс, трасилол, контрикал, ингитрил) – так же является ингибитором фибринолиза, инактивирует протеиназы плазмы и тканей (в том числе и каллекреин). Применяемым при вторичном гиперфибринолизе в высоких дозах (до 1 млн единиц). В нашей стране широко известен, как антиферментный препарат, использующийся при комплексном лечении панкреатитов.

Местные гемостатические средства - приемы местного гемостаза подразделяются на механические, термические и химические.

Рассмотрим подробней химические гемостатики. Из применяемых препаратов одни являются вазоконстрикторами, другие прокоагулянтами, а третьи проявляют гигроскопические свойства, что помогает «запломбировать» поврежденный сосуд. В настоящее время в медицине широко используются желатиновые пенки и пластинки, коллагеновые пленки, фибриновый клей, целлюлоза и комбинированные средства.

Желатиновые губки («Спонгостан», «Жельфоум») – имеют однородную пористую структуру, изготавливаются из высушенной очищенной желатиновой пены. Локальный гемостатический эффект основан на активации тромбоцитов, попадающих в поры губки, формировании тромбоцитарного агрегата на ее поверхности и образовании фибринового сгустка. Данные средства идеальны при капиллярных, паренхиматозных и венозных кровотечениях в стоматологии, малой проктологии, абдоминальной хирургии, отоларингологии и гинекологии. Полная биодеструкция губок наступает через 3-5 недель.

Коллагеновые пластинки («ТиссуФлайс», «Губка гемостатическая коллагеновая» завода «Белкозин», «Колапол») – широко распространенные местные гемостатические средства кровоостанавливающий эффект которых основан на агрегации тромбоцитов на разветвленной сети коллагеновых волокон пластины. Подобно желатиновым губкам, коллагеновые материалы также могут оставляться в операционной ране после достижения гемостаза, т. к. губка постепенно лизируется в организме, а продукты лизиса (а также лекарственные вещества, которые нередко включаются в состав таких губок) оказывают стимулирующее влияние на репаративные процессы. Применяются в общехирургической практике для остановки паренхиматозных и капиллярных кровотечений, остановки кровотечения из синусов твердой мозговой оболочки и костномозговых каналов, регенерации костной ткани.

Нередко коллагеновые местные гемостатики комбинируются с антисептическими  препаратами, антибиотиками, репарантами. Так, «Губка гемостатическая коллагеновая» завод «Белкозин», состоящая из коллагена, фурацилина и борной кислоты, оказывает гемостатическое действие, стимулирует восстановление тканей, полностью рассасывается в полости или ране. Производное нитрофурана – фурацилин и борная кислота оказывают антибактериальное действие, в том числе в отношении грам-отрицательных микроорганизмов, часто инфицирующих раневую поверхность. Губка используется при местном гемостазе при операциях на паренхиматозных органах, после лазерной операции эрозий шейки матки; при остановке постэкстракционного альвеолярного кровотечения и носовых кровотечений; может быть использована как раневое покрытие при лечении ран, трофических язв и пролежней. Применяется в общей хирургии, гинекологии.

Губка «Метуракол», в состав которой входит коллаген и нестероидный анаболик – производное пиперидина – метилурацил, помимо местного гемостатического эффекта, оказывает репаративное действие, ускоряя рост и созревание грануляционной ткани, эпителизацию раны. Она находит применение в комплексном лечении трофических и лучевых язв, пролежней, глубоких и длительно незаживающих ран, ожогов кожи, эрозивно-язвенных поражений слизистой полости рта.

Фибриновый клей («Тиссукол Кит», «Берипласт») – основные компоненты клея (фибриноген, фактор XIII, тромбин) выделяются из донорской плазмы. При нанесении на раневую поверхность происходит полимеризация клея с образованием эластичной фибриновой пленки. В ходе заживления раны образовавшийся фибриновый сверток полностью рассасывается. Клей применяется в хирургической практике для остановки паренхиматозных и капиллярных кровотечений, герметизации анастомозов, склеивания и фиксации тканей.

Препараты целлюлозы («Гемостаз», «Оксицелодекс», «Серджисел») – порошки состоящие из окисленной целлюлозы, полиглюкина и воды. Готовятся непосредственно перед применением и используются в качестве гемостатического пломбировочного материала в стоматологии, а так же при пункционных транскутанных биопсиях паренхиматозных органов.

Комбинированные препараты – одним из самых надежных и применяемых в практике комбинированных локальных гемостатических средств является «ТахоКомб». Препарат состоит из коллагеновой пластины, покрытой сухими фибриногеном, тромбином и апротенином (ингибитор фибринолиза). После контакта с раневой кровоточащей поверхностью факторы свертывания растворяются и создают прочные связи между коллагеном и раневой поверхностью, одновременно тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин, а апротенин тормозит фибринолиз. Полная биодегенерация пластины происходит в организме в течении 3-6 недель. Используется в качестве местного гемостатика в общехирургической практике при кровотечениях из паренхиматозных органов, при операциях аорто-коронарного шунтирования (гемостаз в местах проколов) и других оперативных пособиях. Лужским  заводом «Белкозин выпущена пробная партия резорбирующегося гемостатического покрытия немедленного действия  "Тромбокол". Он представляет собой биокомпозицию коллагена с высококонцентрированными факторами свертывания крови (тромбоцитарная масса) и антибактериальными средствами. В зависимости от последних разработаны два вида «Тромбокола»: «Тромбокол-АС», содержащий антисептик сангвиритрин, и «Тромбокол АГ», содержащий антибиотик гентамицин. Введение в состав композиции тромбоцитарной массы значительно активизирует реакцию, что приводит к к ускоренному тромбообразованию в зоне контакта с кровоточащей поверхностью. Наличие развитой системы пор во много раз увеличивает поверхность контакта и впитывание истекающей крови. Благодаря мягкости и эластичности пористых пластин материала, он легко моделируется на раневой поверхности, а наличие активированных тромбоцитов значительно повышает его адгезию. Совокупность этих механизмов приводит к лавинообразному нарастанию агрегации тромбоцитов , а следовательно – практически к мгновенному свертыванию и остановки кровотечения. Проведенные совместно с ГНЦ РАМН эксперементальные исследования по оценке гемостатической оценки  «Тромбокола» в сравнении с отечественными («Губка гемостатическая коллагеновая») и зарубежными коллагеновыми гемостатическими препаратами («Тахокомб», «Супер», «Колластипт») показали преимущество «Тромбокола».

Необходимо так же упомянуть о местном действии некоторых системных вазоконстрикторов, таких как адреналин (эпинефрин), но в настоящее время применение их ограничено стоматологией, отоларингологией и эндоскопической практикой при кровоточивости слизистых оболочек и гастродуоденальных язв.

В заключении хочется подчеркнуть, что все многообразие местных и системных гемостатических средств не заменяет хирургического гемостаза при кровотечениях из крупных венозных и артериальных стволов. Совершенствование методов остановки кровотечения и появление новых лекарственных гемостатиков позволяет надежно и эффективно бороться  с кровопотерей, что в условиях современного дефицита компонентов крови является социальной и экономической необходимостью.


Список литературы:

1.        Диагностика и лечение ранений / Под редакцией Ю.Г.Шапошникова. М.: Медицина, 1984.- 340 с.

2.        Кузнецов Н.А. Современные технологии лечения острой кровопотери // Consilium medicum.- 2003.- № 6.- С.347-357.

3.        Молчанов И.В., Гольдина О.А., Горбачевский Ю.В. Растворы гидроксиэтилированного крахмала – современные и эффективные плазмозамещающие средства инфузионной терапии. Монографический обзор. М.: Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева, РАМН., 1998.- 138 c.

4.        Раны и раневая инфекция / Под ред. М.И.Кузина, Б.М.Костюченок. М: Медицина, 1990.- 592 c.

5.        Arand A.G., Sawaya R. Intraoperative chemical hemostasis in neurosurgery // Neurosurgery.- 1986.- Vol.18, №2.- P.223-233.

6.        Browder I.W., Litwin M.S. Use of absorbable collagen for hemostasis in general surgical patients // Am. Surg.- 1986.- Vol.52, №9.- P.492-494.

7.        DeLustro F., Dasch J., Keefe J., Ellingsworth L. Immune responses to allogeneic and xenogeneic implants of collagen and collagen derivatives // Clin. Orthop.- 1990.- Vol.260.- P.263-279.

8.        Evans B.E. Local hemostatic agents // NY State. Dent. J.- 1977.- Vol.47, №4.- 109-114.

9.        Evans B.E. Local hemostatic agents (and techniques) // Scand. J. Haematol.- 1984.- Vol.33, Ssuppl.40.- P.417.

10.     Haemostasis and Thrombosis / Eds. A.L.Bloom, D.P.Thomas. London: Churchill Livingstone, 1987.-  P.614-615.

11.     Light R.E. Hemostasis in Neurosurgery // J. Neurosurgery.- 1945.- Vol.2, №5.- P.414-434.

12.     Light R.E., Prentice H.Z. Surgical investigation of a new absorbable sponge derived from gelatin for use in hemostasis // J. Neurosurgery.- 1945.- Vol.2, №5.- P.435-455.

13.     Lindstrom P.A. Complications from the use of absorbable hemostatic sponges // AMA Arch. Surg.- 1956.- Vol.73.- P.133-141.

14.     Principles of Surgery / Ed. by S.I.Schwartz / 7th Edition.- New York: McGraw-Hill, 1999.- P.92-93.

15.     Pupka A., Chudoba P., Barc P. et al. Intraoperative hemostasis during kidney transplantation and the use collagen mesh dressing covered by fibrin glue (TachoComb) // Polim. Med.- 2003.- Vol.33, №3.- P.27-32.

16.     Rosand J., Eckman M.H., Knudsen K.A. et al. The effect of warfarin and intensity of anticoagulation on outcome of intracerebral hemorrhage // Аrch. Intern. Med.- 2004.- Vol.164, №8.- P.880-884.

Tsurutani H., Ohkuma H., Suzuki S . Effects of thrombin inhibitor on thrombin-related signal transduction and cerebral vasospasm in the rabbit subarachnoid hemorrhage model // Stroke.- 2003.- Vol.34, №6.- P.1497-1500.

Copyright © 2016 kollagen.ru. Копирование материалов сайта запрещено.